他跟自来也的关系一直处于互相支持，同时也互相竞争的状态。
在一次祭祖之时，三代目带着大蛇丸一起来到了大蛇丸父母的坟前，大蛇丸为父母送上了白色的花，随后碰巧遇见旁边的白蛇皮，大蛇丸询问三代这是什么，三代告诉他这是白色的蜕皮，因为他第一次见到这个，而三代目也一样，毕竟这很少见，是很珍贵的东西，大蛇丸又询问三代目为什么蛇蜕是白色的，三代自己也不知道也不明白，因为没人会注意这种事，不过三代目告诉大蛇丸，以前白蛇是象征着幸运和再生的东西，在这里找到也是十分幸运。
受到三代目讲述白色蜕皮的感悟，大蛇丸感觉到人生的短暂，随后便试着找到能够不老不死以及复活死者的术。
他将白蛇的细胞植入了自己的体内，因此对大蛇与毒有了抗性，他与蛇签订血之契约，可以随时通灵出不同数量及种类的蛇。并接连开发出了白蛇使役术、潜影蛇手等衍生忍术。
在第二次忍界大战中，他与油女龙马一起担任「根」组织的护卫，陪同志村团藏将有才能的孤儿兜用为间谍派往各国。
忍界大战
不久后，大蛇丸与自来也、纲手联手跟雨隐村头目“山椒鱼半藏”对战。其他木叶忍者死伤过半，只有他们三人能支持到最后，半藏因此赋予他们“木叶三忍”的称号。
随后雨隐村的一次任务中，他们三人偶遇三名雨隐村的孤儿，分别是弥彦、小南和长门。原本大蛇丸想杀死三个战争孤儿，但他们因为有自来也的维护而存活了下来，更得到自来也传授忍术。
第三次忍界大战中，木叶的三忍在众多的战役中立下很多功劳，将那传说之名构建了起来。然而，不幸的事情也随之来临，自来也接到一个蛤蟆送来的卷轴，他们得知那三个孩子死了，自来也意识到自己曾经的做法是错误的，然而这也是大蛇丸预料之中的事情，毕竟战争是残酷的。
在任务结束后，三忍一起来到了牺牲者的坟墓前，向他们致敬，纲手询问自来也接下来要去做什么，自来也还要继续踏在修行的旅途中，他认为，或许能在某处再次遇到能够改变这个世界的弟子，大蛇丸认为自来也是没事找事，随后自来也询问大蛇丸难道不打算找后人继承自己的忍道吗，大蛇丸说自己仅有的心愿是能够习得这世间所有的术，然而，纲手与自来也一致认为，就算再怎么精研于术，人的生命也都不会永恒...
由于大蛇丸接连目睹了纲手的弟弟绳树、加藤断以及父母的死，他意识到，人的生命真是太脆弱了，人体里埋藏着许多一辈子都无法发挥的力量，如果能解放这个力量，就能不死。
随后大蛇丸展开实验，他将白色的蛇蜕视为护身符，因为这是很珍贵的，象征着再生和幸运的护身符，虽然死人很难复生，但是大蛇丸已经找到再生的线索了，让肉体活性化，人就会变得更强，与此同时也会提高再生能力。
后来大蛇丸潜入木叶的禁术基地，杀死了护卫，令大蛇丸无比震惊的是，由第二代火影扉间所发明的禁术塞满了整个木叶藏书室，大蛇丸为了窃取这些忍术，翻阅了无数的忍术卷轴，令大蛇丸极为迷恋的是，他无意间找到了第二代火影开发的究极禁术秽土转生的卷轴，大蛇丸知道这个禁术的厉害之处。可是，学会这个禁术最少要一个月的时间，由于大蛇丸的野心极大，他想要学会这里的所有忍术，但他知道，人的生命是有限的，不可能获得所有忍术，就算用再生忍术来延长寿命，依然有极限，死了就是失去一切。
于是，大蛇丸花费了多年时间开始秽土转生与不尸转生的研究....
曾经初代火影柱间在与宇智波斑的激战中， 使用木遁秘术制服了九尾，但是在他之后没有人继承此术，要想制服尾兽，写轮眼或木遁必不可少，于是，木叶村开始倾尽全村之力为复活初代木遁秘术而做起研究。然而，在自愿成为试验体的成年人身上进行的柱间细胞移植试验，却不断失败，增加不少牺牲者，因此这番尝试被视为禁术并封印了起来。
然而，大蛇丸为了收集各种忍术，所以仍旧在继续已被封禁的柱间细胞移植试验，他陆续绑架了村中的下忍、中忍、暗部以及木叶周边村落的六十名婴儿，他从初代火影的尸体中提取出遗传基因，然后把遗传基因注入六十个婴儿的身体中进行人体实验，但排斥反应很强烈，他们相继死去...
在筛选下一任火影之时，团藏曾打算推荐大蛇丸上位以加强自己手中的权力，但三代目火影认为大蛇丸眼中隐藏邪恶和野心，不打算将火影的重任托付到大蛇丸身上，随后木叶高层一同推举自来也的徒弟波风水门，因此，加深了大蛇丸对三代目火影的憎恨。
随后团藏来到大蛇丸的实验室，大蛇丸认为第三代的本意是要将水门当做傀儡，从而师徒一同控制木叶，团藏意识到，照这样下去，木叶没有未来，随后大蛇丸表明只要将木遁移植实验研究成功，掌控木叶村的权利简直易如反掌，团藏也为掌控权利等待着时机成熟从而实施强硬手段。之后，团藏带着自己的部下甲、乙、丙离开了大蛇丸的实验室。
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