李斯大惊，听出了他想篡诏改立的意图。当下断然拒绝，义正辞严地说，“如此大逆不道的话，你怎么说得出口！李斯本来出身低微，幸得皇上提拔，才有今日的显贵。皇上现今将天下存亡安危托付给你我，怎么能够辜负他呢！”
赵高见正面游说无效，便一转话锋，问道：“丞相，依你之见，在才能、功绩、谋略、取信天下以及扶苏的信任程度这几方面，你与蒙恬将军谁强呢？”李斯沉默半晌，黯然地说：“不及也。”赵高进一步试探道：“丞相是个聪明人，其中的利害关系恐怕比高看得更清楚。大公子一旦即位，丞相之职必定落入蒙恬之手，到时候，你还能得善终吗？胡亥公子慈仁敦厚，实乃立嗣的最佳人选，希望丞相仔细度量度量。”
李斯此刻已心乱如麻，经过激烈的思想斗争，他终于向赵高妥协，赵高知计已成，欣喜若狂，马上与李斯合谋，假托始皇之命，立胡亥为太子；又另外炮制一份诏书送往上郡，以“不忠不孝”的罪名赐扶苏与蒙恬自裁。
扶苏接到诏书后，如晴天霹雳，他失声大哭着，转身回到帐中就要拔剑自杀。蒙恬与始皇素日相交甚厚，对这份意外的诏书产生了怀疑，劝阻道：“陛下而今出巡在外，又没有立定太子，诸公子必定都虎视眈眈，暗含窥伺之心。他委任你我监军守边，足见信任之深。今天忽然派使者送来赐死命令，怎知不是有诈？不如提出恳请，弄清楚再死不迟。”
那使者早就受了赵高胡亥等人的指使，只在一旁不断地催促。扶苏虽然早已看出赵高的假诏书。但是，仍然认为秦始皇其父责备他。说道“陛下当年令我监军，已是无立我为太子之心也。今胡亥既定为太子，年最幼，陛下必恐诸公子不服，尤其是我。你我领三十万大军，守边御贼，其势足以谋反，虽陛下神威天降，却也不得不防。陛下赐我以死，正为此也。我一日不死，陛下一日不得心安。”
言罢挥剑自杀。蒙恬不肯不明不白地就死，使者便将他囚禁在阳周（今陕西子长县北），兵权移交给副将王离，又安排李斯的亲信为护军，这才回去复命。胡亥听说扶苏已死，就有释放蒙恬的念头。此时正好遇上蒙毅替始皇祭祀名山大川归来，赵高本对他积怨已久，同时也担心日后蒙氏重新掌握大权，于是对胡亥进谗言：“先帝本来早就想选贤立太子，就是因为蒙毅屡次阻止才没有实行。这种不忠惑主的人，不如杀之，永绝后患。”胡亥信以为真，就派人把蒙毅拘留在代地（今河北蔚县东北）。
赵高见障碍已除，建议胡亥赶快回去继承皇位。由于气候炎热，始皇的尸体已开始腐烂，一阵阵恶臭从车中传出。为掩人耳目，赵高便命人买来大批鲍鱼将臭味盖住，一行人浩浩荡荡回到了咸阳，这才发丧，公告天下，不久举行了空前隆重的葬礼。太子胡亥称帝，是为秦二世。赵高官被封郎中令，成为了胡亥最亲信的决策者。
胡亥登上皇位不久，就开始追求起穷奢极欲的生活来。为了显示皇帝的威仪，即位第一年（公元前209年）的春天，他就仿效始皇的排场沿着东线出巡，一直到达海边。又南下会稽，最后由辽东返回。此外，他还大修阿房宫，征召5万名精壮之士屯卫咸阳，并收集天下奇花异草、珍禽奇兽供自己玩乐，以至于“咸阳三百里内不得食其谷”。
但他毕竟清楚自己这个皇帝当得不够光彩，因此仍时时忧心忡忡。一天，他向赵高感叹：“朕既然已君临天下，如果能在有生之年享尽人间欢乐，实现自己所有的心愿，那该是多么惬意啊！”
赵高何尝没有这样的隐忧，立嗣一事，全是他一手策划，纸终究包不住火，倘若机密泄露，自己便会死无葬身之地。今日见二世亦如此，乘机和盘托出自己的想法：“陛下所虑极是！沙丘之谋，诸公子和大臣们都在怀疑，这些人难保不怀有二心。臣每每想到这些，就战战兢兢，恐有不测。心腹大患不除，陛下又怎能安乐一世呢！”
胡亥连连点头称是，问：“卿有何高见，但说无妨。”
赵高说道：“陛下唯有严刑峻法，将有罪之人连坐诛族，对心怀不满的大臣及诸公子逐一打击，同时提拔陛下的心腹，安排要职。这样一来，才可保您高枕无忧，肆志宠乐矣！”
胡亥采纳了他的意见，将生杀大权一并交付给他。一时间，咸阳城内屠杀拉开了序幕。赵高第一个开刀的就是蒙氏兄弟。蒙恬、蒙毅在始皇生前颇受重用，屡建奇功，在朝中也权高位尊，因此是赵高平生最忌之人。他“日夜毁恶蒙氏，求其罪过，举劾之”。子婴知道了赵高欲杀蒙氏兄弟，赶忙进宫劝阻二世，认为诛杀忠臣乃亡国之举。无奈，胡亥根本听不进去，以“先帝欲立太子而蒙毅阻拦，实属危害社稷之举”的罪名，迫蒙毅自杀。随即赵高又遣使阳周追逼蒙恬，蒙恬悲愤难当，大声疾呼：“我何罪之有，无过而死乎？”遂吞药自尽。
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