为了彻底消灭章邯，项梁亲自率兵追击章邯，并命项羽、刘邦率兵南下。
刘邦与项羽率兵南下后，先克甄城，后攻城阳。由于城阳守军坚守，在攻破城池后，项羽不顾刘邦等人的劝阻，悍然屠杀全城军民。之后，项羽、刘邦继续向西进兵，并在濮阳县以东击败章邯的军队。
接连战败之下，章邯被迫退入濮阳城中坚守，并决开河堤放水环护全城。眼见濮阳一时半会根本攻不下来，项梁便命项羽、刘邦继续率兵向西南进兵，彻底切断章邯的退路，并防止关中秦军前来增援。
与此同时，项梁连派使者前往赵国和齐国，要求两国出兵共同围攻章邯，然而田荣却说，“如果楚国杀死田假，赵国杀死田角、田间，那么我们才会出兵”。
楚怀王熊心回复说，“田假乃是我们同盟的君王，如今走投无路之下前来投靠，杀之不义。”而赵国同样不愿意用杀死田角和田间来和齐国做交易，田荣一怒之下便拒绝出兵增援。
那边齐国拒绝出兵，这边项羽和刘邦先是率兵南下攻打定陶，但还不等他们攻克，便得知了有秦军前来增援的消息，两人只好放弃攻打定陶县，继续向西进兵，并于雍丘（今河南杞县，秦属砀郡）大败三川郡守李由率领的援军，李由被迫退入雍丘坚守。
项羽、刘邦率军猛攻雍丘，李由身先士卒、拼命死守，即使左臂中箭仍然继续指挥作战。城破之后，李由继续率兵抵抗，终被刘邦部下曹参斩杀，项羽目睹李由惨烈之状，也不禁甚为钦佩，下令将其尸体送回老家上蔡安葬。
此前，在章邯接连击败各地义军，瓦解张楚政权后，赵高以为起义军已经不足为惧，于是又开始了争权夺利。当时，朝中多为赵高一党，唯独丞相李斯等少数几人，坚决不肯归附，为了全面执掌朝政，赵高便不断在秦二世面前不断诋毁李斯。
赵高听说陈胜是阳城人，与李斯的老家上蔡皆属颍川郡，便说楚地贼寇陈胜乃是李斯老家临县之人；又说周章攻破函谷关杀入关中之时，李斯之子李由作为三川郡守，却只是坚守，而不愿出击；甚至诬陷说李斯与陈胜等贼寇之间还有书信来往。
胡亥于是派人调查三川郡守李由与贼寇是否真的有所勾结，李斯得知消息，跑去胡亥面前告发赵高，然而胡亥对于赵高的信任远超李斯，根本不予采纳。赵高得知李斯告发自己，便故意趁着胡亥与宫女宴饮作乐之际，将李斯和右丞相冯去疾、将军冯劫劝奏胡亥停建阿房宫，减少徭役的奏疏递了上去，被扰了兴致的胡亥大为恼怒，遂将李斯、冯去疾、冯劫打入大牢。
为了致李斯于死地，赵高不仅扣留了李斯在狱中的上书，又趁机诬陷李斯与儿子李由谋反，并对李斯严刑拷打，迫使其承认谋反。李斯最终于秦二世二年（前208年）七月被处死，并夷灭三族。
李斯一生追求名利，直到临死之际，这才看透一切，看着一同被处死的儿子说道，“我真想能像你儿时那样，父子俩牵着爱犬阿黄，带着猎鹰，出上蔡城东门去追捕狡兔，如今是不可能了！”
李斯被杀之时，李由虽然因为带兵在外，得以逃过一劫，然而仅仅过去不到一月，李由便也死在了雍丘战场。
攻破雍丘之后，刘邦和项羽又回军攻打外黄（位于雍丘东北部），未能攻克。
由于大水围城，濮阳短期内难以攻克，于是项梁便也率军南下定陶，并击败定陶守军，在得知项羽和刘邦已经击败秦国援军后，在战局大优的情况下，项梁便也有了些骄傲轻敌的情绪。
见状，原来楚国的令尹宋义劝谏道，“臣听说，取胜后将领骄傲、士卒怠惰的军队必然会失败，如今士兵们已经有些怠惰了，而秦军却随时可能前来增援，我都替您感到害怕”。宋义的劝谏非但没能被项梁采纳，反而令项梁有些恼火，当即便被项梁赶去出使齐国了。
宋义在出使齐国途中，遇见了齐国的使者高陵君，便问道，“您是要去拜见武信君吗？”
高陵君说道，“是啊”。
宋义便说，“我断定武信君近期必然会遭至大败，我劝您还是慢慢走吧，这样才能避免被杀，如果急着前往，必然会被战祸所牵连。”
秦二世二年（前208年）九月，章邯和李由前线战败的消息传回咸阳，秦二世胡亥大为惊骇，他心里也知道，如今章邯这支秦军已经是秦国最后的依靠，如果这支军队再败，那么秦国可就真要完了。于是，秦二世胡亥连忙下令召集关中所有军队，全面东进增援章邯。
由于项梁的骄傲自满，对于秦军则这次增援并没有防备，而章邯在得到援军的支持后则兵威复振，当机立断率军趁夜奔袭定陶城外的项梁，仓促迎战的楚军惨败，主将项梁亦死于乱军。
彼时，项羽和刘邦因为没能攻克外黄，便又率军转攻
陈留（今属河南开封祥符区，秦属三川郡），还不等攻破陈留，便接到了项梁战死的消息。因为担心士气低落难以作战，两人在与吕臣商议之后，便连忙向东南撤军，项羽率兵退守彭城以西，吕臣率兵退守彭城以东，刘邦则率兵退守砀县。
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