与此同时，方腊在杭州作出分兵前进的决定：
一路由义军将领方七佛率领进攻秀州，以图北上进攻金陵（今江苏南京）；
另一路由义军将领郑魔王率领，回师睦州，向婺州、衢州（今浙江衢县）、处州（今浙江丽水）等地进军。方腊自己则率领剩余起义军南下，开辟南线战场。
正月十八日，宋徽宗二次下诏招安方腊，仍未得到回应。
方七佛领兵北伐，攻下崇德县（今浙江桐乡县南部），进围杭州东北的秀州（今浙江嘉兴），并分兵进入湖州（今浙江吴兴）境内。
正月二十四日，方七佛指挥起义军强攻秀州城南门，秀州统军王子武闭城不出。
童贯指挥宋军从镇江出发，赶到苏州镇压了石生领导的起义军，随后绕过吴江，迅速赶到秀州救援，将攻城的方七佛部围困，并占领海宁和崇德，方七佛所部腹背受敌，只能回兵退守杭州。
郑魔王率领的另一路起义军攻打常山（今浙江常山）和江山（今浙江江山西南部），宋军防守薄弱，起义军很快攻占两城。
随后，起义军再次攻打信州，控制信州城外围地区。
宋朝信州守将王愈在城内采取分区布防措施，派遣宋军在韩岩、馆头、竹献等地驻扎防守，并在柳家等地设下伏兵，又派信州将领高志临以亲兵仆旗引诱进攻的起义军。
郑魔王率领的起义军迅速占领信州旁边的柳家，进而向信州发起进攻，结果中了宋军的埋伏，损失惨重。
此后，宋军逐渐占据优势，在围剿之下，方腊起义军节节败退。
宣和三年（公元1121年）四月，宋军发动总攻，七万多人的起义军全部阵亡，方腊等高级领导层尽数被俘。
八月二十四日，方腊等人全部被杀。
但起义军的残部仍在浙东等地坚持斗争，直到宣和四年（公元1122年）三月才被彻底镇压。
方腊起义虽然最终失败，但它严重撼动了北宋王朝在东南地区的统治，对北宋经济造成了重大影响，也在一定程度上结束了北宋朝廷借由“花石纲”对江浙百姓的征敛和盘剥。
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