可是，以隋炀帝杨广猜忌成性、不达目的不罢休的性格，怎会轻易放过？杨广频繁派遣御医探望，表面上是在关心杨素的健康状况，实际上是在行佛口蛇心之事，盼着他早日去世。《隋书·杨素传》记载：“素寝疾之日，炀帝每令名医诊候，赐以上药。然密问医人，恒恐不死。”可谓是“仁义岂有常，肝胆反为贼。”
久而久之，杨素被隋炀帝杨广的猜忌和打压折腾的身心俱疲，装病变成了真病，连气带怕，于公元606年在豫州飞山里第（今河南省安阳市滑县留固镇前庄营村）去世。庆幸的是，杨素的墓志铭在20世纪50年代末被发现，墓志记述的内容，既弥补了史书的一些缺憾，又提供了新的史料线索，对研究隋朝历史和杨素生平具有重要的价值。
综合正史史料记载，杨素之死，虽然和杨广脱不开干系，但并非是被杨广直接毒死或是赐死的，杨广的猜疑也不是杨素之死的唯一原因。
笔者认为，杨素之死，一是死于其自身太过于优秀，且不懂得功成身退；二是死于其存在排除异己，扩张势力的行为，这触动了杨广敏感的神经；三才是死于杨广的小心眼和猜忌。
杨素作为两朝重臣，在隋朝建立和统一战争中立下了汗马功劳，同时还有关陇贵族集团的身份背景，其地位和影响力，多少会让隋炀帝杨广觉得他对皇权构成了潜在威胁。杨素扶持杨广上位后，理应低调做人，忠心侍主，但他却忘记了历史中的前车之鉴，开始利用自己的权势排除与自己政见不合的朝臣，甚至诬陷他们为蜀王杨秀的党羽并严加惩处，以此巩固自己的权力。
他的这一行为被一心想要巩固皇权的杨广看在眼里，结合平时杨素又有功高震主之嫌的表现，以杨广的脾性，若不采取措施除掉他，反而不正常了。在中国历史上，没有任何一位皇帝能够容忍身边存在着一个一手遮天的权臣。
再者，杨广即位后，一心想要打破隋朝政坛的“关陇本位”格局，而杨素又是关陇集团的代表人物，是打破这一格局的主要障碍之一，杨素的权势与杨广的集权统治形成了直接的冲突，加剧了杨广对杨素的猜忌。
通过杨素之死，我们已基本了解了杨玄感起兵造反的动机。当然，杨玄感的起兵造反，也不只是其父杨素的死与杨广有关，他更担心的是杨广闲暇时腾出手来，再对其家族来个“斩草除根”。正赶上当时隋炀帝暴政不得民心等因素，杨玄感综合考量后决定起兵反抗。
公元613年6月，也就是隋炀帝杨广第二次东征高句丽之时，任命礼部尚书杨玄感在黎阳（今河南浚县）督运粮草。谁知杨玄感趁机联络了部分对隋炀帝不满的贵族和官吏，密谋起兵反隋。
在起兵之前，杨玄感曾试图通过伪造诏书的方式，谎称隋炀帝已经驾崩，以此煽动民心。然而，这一计策很快被识破，无奈之下，杨玄感只好硬着头皮起兵。
他利用家族的声望和财富，迅速招募了一支数万人的军队，与武贲郎将（负责统领皇宫的禁卫军）王仲伯、汲郡（今卫辉市西南）赞治（负责协助地方长官处理政务的官员）赵怀义等人密谋起兵，很快控制了黎阳（今河南省浚县），并吸引了大量农民起义军加入，短时间内，部众迅速发展到十几万人。
在叛军围攻洛阳之际，这场暴动吸引了包括贵族子弟在内的多人加入，尤其是隋朝末年群雄之一李密，这位不可多得的军事人才，成为了杨玄感的军师。
李密（582年－618年12月30日），字玄邃，京兆长安（今陕西省西安市）人，祖籍辽东襄平（今辽宁省辽阳市）。是西魏八柱国李弼曾孙，北周太师、魏武公李曜之孙，司徒、观国公李崇之子。李密自幼受到良好的教育，师从大儒包恺。他曾在隋炀帝身边担任侍卫，但因不满隋炀帝的暴政，称病自免，开始了他的反抗之路（另有记载是隋炀帝杨广继位后，在见到李密时，注意到他的眼白太多，眼神有狡诈之像，告诉左右将他辞退）。
李密为杨玄感提出了三条计策：上计是攻占临榆关，夹击隋军；中计是攻取长安城，号召天下英雄反抗隋朝；下计是夺取洛阳城，争取在第一线和隋军决战。然而，杨玄感认为洛阳是隋朝的中心，拿下这里就能号令群雄，便忽略了上计和中计，偏偏采纳了下计。
叛军攻至弘农（位于今天的河南省西部和陕西省东部一带，历史上曾是重要的行政区划和军事政治要地），因杨玄感的部队主要由后勤部队和新加入的老百姓组成，战斗力有限。负责守卫弘农的太守杨智积利用杨玄感心高气傲的特点，与其打消耗战，并不断辱骂杨玄感。根据历史记载，杨智积在城头对杨玄感进行了辱骂，但具体辱骂的内容并未详细描述，只是提到他“破口大骂，污言秽语，不堪入耳”，成功牵制住了杨玄感的叛军部队。
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