吕蒙推荐甘宁担任升城督，率领士兵在前面攻城，自己率领精锐部队随后跟进。凌晨时分发起进攻，吕蒙亲自擂鼓助威，士兵们个个奋勇攀登城墙，到早饭时分就攻破了皖城。不久张辽率军赶到夹石，听说皖城已被攻陷，只好撤退。孙权为嘉奖吕蒙的战功，当即任命他为庐江太守，缴获的人马全都分给了他，另外赏赐他寻阳屯田的六百士兵和三十名官吏。吕蒙返回寻阳后，没过一年庐陵郡发生叛乱，将领们征讨没能平定，孙权说：“一百只猛禽也比不上一只鱼鹰。” 再次命令吕蒙前去讨伐。吕蒙到达后，诛杀了叛乱的首领，其余的人全部释放，恢复他们的平民身份。
当时刘备命令关羽镇守荆州，独占荆州土地，孙权命令吕蒙西进夺取长沙、零陵、桂阳三郡。吕蒙给长沙、桂阳两郡送去文书，两郡守军望风归降，只有零陵太守郝普据城坚守不肯投降。而刘备从蜀地亲自赶到公安，派关羽率军争夺三郡。孙权当时驻守陆口，派鲁肃率领一万人马驻守益阳抵御关羽，同时紧急写信召见吕蒙，让他放弃零陵，立刻返回援助鲁肃。起初，吕蒙平定长沙后，正要进军零陵，路过酃县时，带上了南阳人邓玄之，邓玄之是郝普的老朋友，吕蒙想让他去劝说郝普投降。等到收到孙权的书信应当返回时，吕蒙隐瞒了书信内容，连夜召集将领们，部署作战方案，决定第二天早晨攻城，又对邓玄之说：“郝子太（郝普）听说世间有忠义之事，也想效仿，但他不了解当前的形势。左将军刘备在汉中被夏侯渊围困，关羽在南郡，现在我们主上亲自率军征讨，最近他们攻破樊城大本营、援救酃县的部队，反而被孙规打败。这些都是眼前的事，是您亲眼所见的。他们正首尾难顾、疲于奔命，哪里还有余力来救援零陵呢？现在我军士兵精锐，人人都想奋勇杀敌，主上派来的援军在路上源源不断。现在郝子太以危在旦夕的性命，等待毫无希望的救援，就像牛蹄窝里的鱼，希望依赖江汉的水，这种依赖不可靠是很明显的。如果郝子太真能凝聚士兵的军心，坚守孤城，还能拖延一段时间等待援兵，那也可以。但依我估计，我们全力攻城，用不了一天就能攻破城池，城破之后，他自己被杀对事情有什么好处呢？还会让百岁老母白发苍苍遭受诛杀，难道不令人痛心吗？我推测他是因为得不到外界消息，以为援军可靠，所以才坚持到现在。您可以去见他，为他陈述祸福。” 邓玄之见到郝普，把吕蒙的意思全都告诉了他，郝普感到恐惧就投降了。邓玄之先出城向吕蒙报告，郝普随后就到。吕蒙预先命令四位将领，各选一百名士兵，等郝普出城后就进城守住城门。片刻之后郝普出城，吕蒙上前握着他的手，和他一起上船。寒暄完毕，吕蒙拿出孙权的书信给他看，随即拍手大笑，郝普看到书信，才知道刘备在公安、关羽在益阳的消息，羞愧悔恨得无地自容。吕蒙留下孙皎，把后续事务委托给他，当天就率军赶赴益阳。后来刘备请求结盟，孙权才归还郝普等人，以湘水为界分割荆州，把零陵还给刘备。孙权把寻阳、阳新作为吕蒙的奉邑。军队返回后，就征讨合肥，撤军时遭到张辽等人袭击，吕蒙和凌统拼死保卫孙权。后来曹操又大举进攻濡须，孙权任命吕蒙为都督，依据之前修建的营垒，在上面布置一万张强弩抵御曹军。曹操的前锋部队还没站稳脚跟，就被吕蒙率军击败，曹操只好率军撤退。孙权任命吕蒙为左护军、虎威将军。
鲁肃去世后，吕蒙向西驻守陆口，鲁肃的一万多名兵马全都划归吕蒙统领。又被任命为汉昌太守，管辖下隽、刘阳、汉昌、州陵四县。吕蒙与关羽分地相邻，知道关羽勇猛雄健，有吞并东吴的野心，而且关羽的辖区位于东吴上游，这种局势难以长久维持。起初，鲁肃等人认为曹操还在，战乱刚刚开始，应当与刘备互相协助，共同对抗曹操，不能破坏联盟。吕蒙却秘密向孙权献上计策说：“让征虏将军孙皎驻守南郡，潘璋驻守白帝，蒋钦率领一万机动部队沿长江上下游动，随时应对敌军，我为国家前去占据襄阳，这样一来，何必担忧曹操，又何必依赖关羽呢？况且关羽君臣，依仗他们的欺诈手段和武力，反复无常，不能把他们当作心腹对待。现在关羽之所以没有立刻向东进攻，是因为主上您英明神武，我们这些将领还在。现在不趁我们强盛的时候谋取他，一旦我们这些人去世，再想施展武力，还能做到吗？” 孙权非常赞同他的计策，又顺便和他讨论夺取徐州的想法，吕蒙回答说：“现在曹操远在河北，刚刚打败袁氏各势力，正安抚幽州、冀州，无暇顾及东边。徐州的守军，听说兵力不多，前去攻打自然可以攻克。但徐州地势平坦开阔，适合骑兵驰骋，主上今天夺取徐州，曹操随后十天必定会来争夺，即使派七八万人防守，仍然会令人担忧。不如谋取关羽，完全占据长江，局势会更加有利。” 孙权尤其认为这话很有道理。等到吕蒙接替鲁肃驻守陆口，刚到任时，表面上加倍施恩，与关羽结好。
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