明末清初，扬州城在战火与疫病的夹缝中艰难喘息。漕运码头依旧喧嚣，商船桅杆林立，却难掩岸边百姓眼底的惶惑。清军铁骑已在北方虎视眈眈，南明小朝廷横征暴敛，城中百姓每日都在恐惧与期盼中煎熬，殊不知更大的劫难正悄然逼近。
瘦西湖畔，玄清观飞檐斗拱，云雾缭绕。观主玄机子鹤发童颜，手持青玉拂尘，常年在观中开坛讲道、施药救人，被百姓尊为“活神仙”。大弟子王承宗深得师父真传，不仅武艺高强、医术精湛，更心怀悲悯，常随师父奔走于街巷，为贫苦百姓义诊施药，在扬州城声望颇高。而三弟子徐承业表面温文尔雅，对师父师兄恭敬有加，背地里却暗藏祸心。
这日深夜，王承宗在观中巡查，忽见徐承业鬼鬼祟祟溜出观门。他心中生疑，悄悄跟了上去。夜色如墨，徐承业行至一处偏僻的破庙，与一名身着清军服饰的蒙面人接头。王承宗躲在暗处，听见徐承业谄媚地将一卷密信递出：“这是扬州城布防图与粮草库藏明细，大人得了此物，破城不过旦夕之间！”蒙面人冷笑一声，抛下一袋金银：“事成之后，少不了你的荣华富贵！”
王承宗怒不可遏，一跃而出，长剑出鞘直指徐承业：“叛徒！原来你暗中通敌！今日定要将你送交官府！”徐承业脸上闪过一丝慌乱，转瞬却换上一副无辜神情：“师兄何出此言？这是我与友人正常往来，莫要误会。”话音未落，突然袖中飞出三支淬毒银针，直取王承宗面门。
两人在夜色中激战，剑光闪烁，火星四溅。打斗声惊动了玄清观，玄机子带着一众弟子匆匆赶来。见此情形，玄机子痛心疾首：“徐承业，你竟做出这等卖国求荣之事！”徐承业见势不妙，突然跪地痛哭：“师父，弟子是被逼的！清军拿弟子家人性命相要挟，弟子实在没有办法！”说着，竟咬破舌尖喷出一口鲜血，装出深受内伤的模样。
玄机子微微一怔，王承宗却厉声喝道：“师父莫要信他！方才我亲耳听到他与清人勾结！”徐承业突然暴起，挥剑刺向玄机子，口中大喊：“既然被发现了，那就都去死吧！”王承宗眼疾手快，挥剑挡下这致命一击。徐承业虚晃一招，转身逃入夜色，临走前还不忘在地上撒出一把迷烟。
徐承业如丧家之犬，躲进扬州城最脏乱的贫民窟。他蜷缩在阴冷潮湿的地窖里，脸上早已没了方才的慌乱，取而代之的是阴鸷的冷笑。“玄机子、王承宗，既然你们要断我生路，那就休怪我心狠手辣！”他想起师门严禁修炼的禁术——“九幽瘟疫咒”，眼中闪过疯狂的光芒。
这“九幽瘟疫咒”源自上古巫蛊之术，需以活人献祭，召唤瘟疫之魔，所过之处，人畜皆亡。施术者虽能操控疫病，但也会遭受反噬，减寿折阳。徐承业连夜抓来十几名无辜百姓，将他们关在一间密室。密室中烛火摇曳，百姓们惊恐哭喊。徐承业却慢条斯理地擦拭着手中的银针，脸上挂着残忍的笑容。
“放心，你们的死不会没有价值。”他双眼通红，口中念念有词，双手结出诡异法印。霎时，黑雾弥漫，百姓们的惨叫声戛然而止，身体迅速腐烂，化作一滩腥臭血水。徐承业也因禁术反噬，口吐鲜血，面容枯槁如鬼。但他不顾自身安危，强行驱使瘟疫之魔，将疫病散播至扬州城各个角落。
次日清晨，扬州城便炸开了锅。首例患者浑身长满紫斑，高热昏迷，不到半日便气绝身亡。紧接着，第二例、第三例……越来越多的人出现相同症状，疫病如野火般蔓延。街道上，百姓们或痛苦呻吟，或哭天抢地；药铺前，挤满了求药的人，可寻常药物对这怪病毫无作用。知府大人急得焦头烂额，召集城中名医会诊，却无人能解。
玄机子和王承宗得知消息，心中一沉。他们立刻意识到，这定是徐承业施展禁术所致。师徒二人带领弟子，一边在城中施药安抚百姓，一边寻找徐承业的踪迹。而此时的徐承业，正混在恐慌的人群中，暗中观察着一切。他故意在人群中散布谣言：“这是上天降罚，唯有信奉大清，才能逃过一劫！”
疫病来势汹汹，每日都有大量百姓死去。扬州城人心惶惶，谣言四起。就在众人绝望之际，一位神秘老者来到玄清观。此人白发如雪，手持青铜罗盘，自称“天机翁”，是玄机子多年前的故交。天机翁在城中一番探查后，面色凝重：“此乃‘九幽瘟疫咒’，要破此术，需集齐三样圣物——天山雪莲、千年人参王，还有玄清观镇观之宝‘三清玉珏’。同时，必须在月圆之夜，以三清剑诀击碎瘟疫之魔的核心。”
王承宗主动请缨：“师父，寻找圣物之事，交给我！”玄机子拍了拍他的肩膀：“一切小心。”徐承业得知消息后，嘴角勾起一抹阴笑。他先一步潜入玄清观，盗走三清玉珏，还故意留下线索，将玄机子和王承宗引到陷阱之中。
当王承宗历经千辛万苦寻回天山雪莲和千年人参王，赶回玄清观时，却发现观中一片狼藉，三清玉珏不翼而飞。此时，离月圆之夜仅剩三日，扬州城的死亡人数已过千人。徐承业在城郊的废弃城隍庙设下重重埋伏，就等着玄机子和王承宗自投罗网。
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