进入西汉末年之后，丝绸之路沿线的国家或者民族，逐步摆脱了中央朝廷的控制，直到光武帝刘秀的横空出世，南征北战多年，打败陇右、蜀中、河西等各镇诸侯，一统天下，丝绸之路沿线民族和国家逐渐在名义上臣服汉朝，但是刘秀并没有彻底解决丝绸之路沿线的问题。及至汉明帝继位，国力日强。遂有意凿通丝绸之路，一场大战一触即发。
在此之前，汉光武帝刘秀因为刚刚经历十五载的兵马生涯，虽然得以一统天下，可也使其国力遭到巨大损耗，群臣百姓皆翘首以盼，希望能有一段安宁平静的生活。因此无奈之下，刘秀只能一改过去汉武帝之时主动进攻的战略，转而进行相对更为实际有效的防御政策。汉朝又逐渐与南匈奴和亲，分化瓦解了匈奴政权，到也让边境之地取得短暂的和平。
匈奴亦知道，此时的汉朝虽然内部空虚，但自己也处于分裂状态，所以难以占到丝毫便宜，于是就暂时采取对汉朝求和的态度。与此同时，早已经处于分裂状态的匈奴南北二部，也爆发了战争，最终南匈奴战败。这对刘秀而言，无异于是一个噩耗，因为在此之前，刘秀已经与南匈奴缔结成为亲家，南匈奴战败，就意味着自己所支持的政权遭受重创，于汉朝在北部边境的大局很是不利。南匈奴战败之后，北匈奴便趁势提出与汉朝结亲的请求。一时之间，刘秀陷入了两难的境地，结亲便意味着背弃以前与南匈奴的合约，不结则代表着与此时势力相对强大的北匈奴结怨。
恰在此时，刘庄建议刘秀不能同北匈奴和亲，以防南匈奴诸部落离心离德，于大局不利。经过商议，刘秀迁羌人、匈奴人等西北方部族和中原杂居。这在很大程度上，加强了民族融合，暂时也缓解了匈奴和汉朝之间的矛盾。
永平七年（公元64年）春，匈奴东山再起，重新成为东汉王朝西北边境的最大祸患。然而此时东汉军力薄弱、良将缺乏。所以刘庄面对匈奴使者傲慢的态度、无理的要求之时，也只能忍气吞声，被迫开放云中、朔方诸郡，不敢轻言战事。并且经由代理太尉赵熹保举，让郑众出使西域。郑众凭借其堪比苏武的才智品德，出色地完成了任务，为此时的东汉争取到继续休养生息的时间。
永平十五年（公元72年）四月，经过与耿秉、窦固、祭肜、马廖、刘张、耿忠等人的讨论，考虑到东汉经过多年休养，国力日盛。于是汉朝觉得对西域用兵的时机已经来临。经过详细讨论，汉明帝刘庄最终决定先取白山，夺取伊吾，然后再攻击车师，继而出师匈奴周边列国，达成实际意义上的合围之势。并于次年沿着后世之丝绸之路，率领几路大军各自浩荡而去。
此次会战，东汉王朝总体上取得了较大胜利。尤其是所率领大军，在对匈奴作战中，更是取得了自东汉立国以来最为重大的胜利。当窦固和耿忠的大军抵达天山（今蒙古杭爱山）之时，立马抓住战机，一举击溃北匈奴呼衍王，浮尸千余。
北匈奴人大溃，东去无门、北逃无望、南遁无路，只得一路西窜。而汉军经此大胜，士气大振，焉能轻易放过匈奴诸部？
于是汉军穷追不舍，一直追到蒲类海（今新疆巴里坤湖）。此地已经是西域胡人之地，南方无人可拒匈奴铁骑，所以匈奴人便调头南逃，窜入了伊吾卢（今新疆哈密）地区。正所谓兵贵神速，大汉军队将士齐心，日行数百里，如风驰电掣般追到，双方再次展开大战，匈奴又败，此战一败，匈奴再无反败为胜的转机，最终全军覆没于汉军铁蹄之下。
从此，蒲类海、伊吾卢一线的匈奴势力被彻底肃清，窦固向汉明帝刘庄上奏报捷。刘庄听闻大喜，遂颁诏在此地设置宜禾都尉，同时命令窦固在伊吾卢城周边留下将士开荒屯田。
开始说道，汉朝出动了几路大军。其中有两路大军分别由驸马都尉耿秉、骑都尉秦彭以及骑都尉来苗、护乌桓校尉文穆带领，向北而去。可惜北方的匈奴诸部早就望风而逃，使得两路大军无功而返。更有甚者，如太仆祭肜与原南匈奴左贤王挛鞮信一起率领大军袭取高阙要塞之时，由于王挛鞮的构陷，祭肜被冠以“率军逗留、畏缩不前之罪”。
汉明帝一气之下，将其斩杀。一代忠臣良将就此陨落。汉明帝刘庄气过之后，对此也是追悔莫及，可惜悔之晚矣。
此后，汉朝为继续维护西域边境的稳定，欲选一名才德兼备的官员出使西域。这对一向奉行“男儿何不带吴钩，收取关山五十州”的班超而言，无疑是一个可以一飞冲天的绝佳机会。
班超原本是一个手无缚鸡之力的书生，久居穷困潦倒之境地。百般努力之后，依然无所作为。一日见汉军招兵，考虑良久，终于下定决心，愤而掷笔，应征加入大汉军队，以图建功立业。这就是着名的班超“投笔从戎”的故事。此后在诸多战斗中，班超皆勇猛异常，屡立奇功，逐渐从底层士兵之中脱颖而出，并深得窦固的嘉许。是时西域各国多归附于匈奴，皇帝便想可否自己派出使者，说服西域诸国能够为大汉效力，不仅在军事上打击匈奴，还在政治上孤立匈奴。于是发布诏命，急切希望窦固可择出一人，担当出使西域诸国的重任。如此重任，让这些武将出身的人去担当，哪里能够完成？这让窦固大为发愁。
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