建武三年（27年）春，吴汉率领耿弇、盖延进攻轵县（今河南济源县南）地区的青犊农民军，迫使农民军投降。此后，吴汉又率领杜茂、陈俊等南下攻打梁王刘永，将其大将苏茂围困在广乐（今河南虞城北）。刘永部将周建率兵来救，吴汉以轻骑接战，结果坠马伤膝，只得还营养伤。诸将道：“大敌当前而公伤卧，众心惧矣！”吴汉裹创而起，杀牛饱饮士卒，激励三军，士气大振。次日天明，周建、苏茂出兵围吴汉。吴汉选精兵为前锋，奋力还击，大破敌军，苏茂、周建弃城突围出走。吴汉留杜茂、陈俊守广乐，自率大军与盖延将刘永围困在睢阳（今河南商丘市）。不久，城中食尽，刘永被部将杀害。
建武四年（28年），吴汉率陈俊、王梁在临平击破五校农民军，一直追到东郡箕山。此时，鬲县五姓豪强造反，驱逐县长。吴汉认为鬲县造反，是县长的责任，于是将县长逮捕，传檄各郡。五姓豪强自动开城投降，诸将尽皆拜服。同年冬，吴汉率耿弇、王常在平原击破富平、获索农民军。
建武五年（29年），农民军夜攻汉营，军中惊乱，吴汉坚守不动，不久军心安定。吴汉连夜发精兵出营突击，大破敌军，追讨余党，一直追到无盐县，进击勃海。不久，吴汉随刘秀南征董宪，围困朐城。建武六年（30年），吴汉攻破朐城，斩杀董宪。至此，东方诸郡国完全平定。
关东平定后，隗嚣又反，刘秀命吴汉率军镇守长安。建武八年（32年），吴汉随刘秀西征隗嚣，与岑彭围隗嚣于西城，关中诸郡甲卒亦奉调围城。刘秀东归前，告诫吴汉道：“诸郡甲卒但且坐费粮食，若有逃亡，就会沮败众心，应当都罢之。”吴汉与诸将以兵多势众，留诸郡兵以借其力，遂不遵命。后来果然粮食短缺，士卒逃亡。隗嚣部将行巡，周宗亦率所借蜀兵前来救援，吴汉终以军粮不济而告败退。
建武十一年（35年），吴汉率征南大将军岑彭自荆州入蜀讨伐公孙述。岑彭攻破荆门后，率领大军长驱入蜀。吴汉留守夷陵，修理舟船，事毕率所部三万人溯江西上。适逢岑彭遇刺，吴汉兼领其军。建武十二年（36年），吴汉率部与公孙述大将魏克、公孙永大战于鱼涪津，大破蜀军，遂北上进攻武阳，击溃来救的蜀将史兴，攻下广都，前锋直逼成都。
刘秀曾经告诫吴汉：“成都有十多万部队，不可轻视。只要坚守广都，待他们来攻时，不要与他们争锋。如果他们不敢来攻，你转营强迫他们接战，必须等到他们精疲力竭，才可以发起攻击。”
吴汉求胜心切，率兵二万进逼成都，倚江为营。自驻江北，留副将刘尚率万余人屯守江南，相距二十余里，在江岸修筑浮桥作为联络。刘秀闻知大惊，遣使责问吴汉道：“我对你下过许多指令，为什么事到临头又乱套了呢？既轻敌深入，又与刘尚另建营垒，如事情急迫，就来不及了。敌军如果出兵牵制你，而以大兵攻刘尚，刘尚被攻破了，你也就败了。幸亏现在没事，你赶快引兵回广都。”
诏书尚未赶到，公孙述便已派谢丰、袁吉率兵十余万围攻吴汉，另派万余人攻刘尚，使其两不能救。
吴汉与谢丰大战一日，兵败还营，召诸将训话：“如今与刘尚二处受围，势既不接，将来的祸患难以估量。如今要潜师寻得刘尚于江南，合兵一处共同御敌。若是能同心一力，人自为战，大功必立；如其不然，败必无余。成败的时机，就在此一战了。”诸将应诺。于是闭营三日不出，乘谢丰等不备，夜间拔营疾走与刘尚合军。谢丰、袁吉发觉后急忙率兵追击，吴汉等奋力迎战，大败蜀军，斩谢丰、袁吉。
吴汉回到广都后，留刘尚拒公孙述，上书报告刘秀，而且自我谴责。刘秀道：“你回广都，很是适宜，公孙述必不敢忽略刘尚而攻击你。如果他先攻刘尚，你从广都五十里率全部步骑赴敌，刚好遇到他的危困，必可破蜀兵。”
此后，两军激战于广都、成都之间，汉军八战皆捷，围困成都。公孙述自率数万人出城大战，吴汉使护军高午、唐邯率精兵数万人冲锋陷阵。蜀兵大乱，高午冲入阵中刺伤公孙述，公孙述返回城中伤重而亡。次日，公孙述大将延岑开城出降。吴汉率部入城，放兵大掠，族灭公孙述、延岑家族，烧毁宫室，残杀百姓。刘秀大怒，严词谴责吴汉，又指责副将刘尚失伐罪吊民之义。
建武十三年（37年）正月，吴汉率浮江而下，到达宛城后，奉诏令祭祖。建武十五年（39年），吴汉再率马成、马武北击匈奴，把雁门、代郡、上谷官吏人民六万余口，迁徙安置到居庸关、常山关以东。
建武十八年（42年），蜀郡守将史歆在成都谋反，自称大司马，进攻太守张穆。张穆逃奔广都，史歆就移檄到郡县，而宕渠杨伟、朐月忍徐容等各起兵响应史歆。刘秀因史歆曾是岑彭的护军，精通军事，所以派遣吴汉率领刘尚及太中大夫臧宫率万余人前往讨伐。吴汉进入武都，征发广汉、巴、蜀三郡兵围困成都。后成都城破，史歆被杀。吴汉乘筏沿江而下巴郡，杨伟、徐容等惶恐解散，吴汉杀其大帅二百多人，将其党与百家迁徙到南郡、长沙。
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