章武三年夏四月，先主病入四肢，两目昏花。当晚，正独卧龙榻，忽阴风骤起，见灯影中二人侍立，先主起身视之，竟是云长、翼德。先主大喜曰：“二位贤弟，尚在人世！”云长曰：“上帝因臣平生忠义，敕命为神，我兄弟三人，相聚不远矣。”先主执云长、翼德手臂大哭，忽然惊觉，二人不见。先主自知不久于世，遂命人往成都，召丞相诸葛亮、尚书李严等，来永安宫听受遗诏。
太子刘禅守成都，孔明引众官与鲁王刘永、梁王刘理，连夜赶至白帝城永安宫，拜伏榻前。先主招孔明坐于榻侧，抚其背曰：“朕自得丞相，幸成帝业，然备智识浅短，不纳丞相之言，自取其败，悔之晚矣！今大期将至，嗣子尚幼，故以大事相托。”孔明泪如泉下曰：“愿陛下保重龙体。”先主遍视群臣，见马良之弟马谡在列，乃令众暂退。马谡出，先主谓孔明曰：“丞相观马谡之才何如？”孔明曰：“此人乃当世之英才也。”先主曰：“不然。朕观此人，言过其实，不可大用，丞相宜深察之。”吩咐毕，乃召众臣入殿。
先主令人取纸笔，修下遗诏，付与孔明。乃叹谓众臣曰：“朕不喜读书，粗知大略，本想与卿等，同灭曹魏，共扶汉室，无奈天不假年。劳丞相将遗诏宣告太子，令其凡事，务必请教于丞相。”孔明等泣拜于地曰：“臣等誓效犬马，以报陛下知遇之恩！”先主命人扶起孔明，执其手曰：“朕将死矣，有心腹之言相告。”孔明曰：“愿聆圣谕。”先主曰：“君之才十倍于曹丕，必能安邦兴国，若嗣子可辅，则辅之，如其不才，君可自为成都之主。”孔明惶恐，泣拜于地曰：“臣素念陛下三顾之恩，誓竭肱股，尽忠报效，死而后已！”先主又谓赵云曰：“子龙随朕于患难之中，肝胆相照，卿念与朕故情，看顾吾子。”赵云泣拜曰：“臣，肝脑涂地，至死不渝！”先主又唤鲁王刘永、梁王刘理近前，嘱咐曰：“朕亡之后，你兄弟三人，以父事丞相，不可违慢。”言毕驾崩，享年六十三岁，时章武三年夏四月，二十四日。
晋人陈寿评曰：“先主弘毅宽厚，知人待士，盖有高祖之风，乃英雄之器焉。其举国托孤于亮，心神无二，诚君臣之至公，古今之盛轨也。先主机权干略，不逮魏武，是以基宇亦狭，然，折而不挠，终不为人下者。”
孔明引众官扶灵柩回成都，太子刘禅出迎，安置于正殿之内。举哀礼毕，开宣遗诏。其略曰：“人五十不称夭，朕年已六十有余，死复何恨？惟以太子兄弟为念耳。切记：勿以恶小而为之，勿以善小而不为，惟贤惟德能服于人。汝父德薄，勿效之，可读《汉书》《礼记》《六韬》《商君书》，历观诸子，以益心智。闻丞相作申子、管子、韩非子、六韬一通，可自求闻达。你兄弟以父事丞相，不可以臣下视之，此嘱永记勿忘。”宣诏毕。孔明曰：“国不可一日无君，请立新君，以承汉统。”于是，请太子刘禅即皇帝位，改元建兴。时刘禅年方十七，加诸葛亮为武乡侯、领益州牧。秋八月，葬先主于惠陵，谥曰昭烈皇帝。尊皇后吴氏为皇太后，谥甘夫人为昭烈皇后，糜夫人亦追谥为皇后，升赏群臣，大赦天下。
消息报入洛阳，曹丕大喜曰：“刘备已死，朕无忧矣，何不乘丧伐之？”贾诩曰：“刘备虽亡，必托孤于亮，诸葛亮感备知遇之恩，定倾心竭力，辅佐新主，不可仓促伐之。”忽一人自班部中出曰：“不乘此时进兵，更待何时？”众视之，乃司马仲达也。司马懿曰：“若仅起中原之兵，确难取胜，须用五路大军，四面夹攻，使诸葛亮首尾不能兼顾，西蜀可破矣。”魏帝问之。司马懿奏曰：“可先修书一封，差使者往见西番王，贿以金帛，令起羌兵十万，攻取阴平。再修书遣使，赍官诰赏赐去见南蛮王孟获，令起蛮兵十万，攻川南四郡。再修好东吴，许以割地，令孙权起兵十万，自峡口直取江州。再传旨令，命降将孟达，督兵十万，自上庸西攻汉中。再命大将曹真，提兵十万，经陈仓故道出武都，直取阳平关。共起大兵五十万，五路并进，诸葛亮纵有吕望之才，安能御之？”曹丕闻言大喜，遂依计而行。
后主刘禅，自即位以来，事无巨细，咸决于亮。刘禅依孔明所奏，纳张飞之女为正宫皇后。忽人奏报：“曹丕调五路大军，来取西川：第一路曹真，提兵十万取阳平关；第二路反将孟达，起兵十万，自上庸西犯；第三路，东吴精兵十万，直逼峡口；第四路，西番王羌兵十万，攻取阴平；第五路，南蛮王孟获引兵十万，入寇川南！”后主闻报大惊失色，急召孔明。不料，使命回奏：“丞相染病，闭门不出。”后主惊慌。次日，命侍郎董允、谏议大夫杜琼，至丞相卧榻前告以军情。二人至相府，皆不得入。门吏传丞相言：“病体稍可，明早出都堂议事。”董允、杜琼叹息而回。
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