永兴二年（305年），司马颙挟持晋惠帝，发诏要罢免司马越等人。司马越就打出“张方劫迁车驾，天下怨愤，欲奉迎大驾，还复旧都洛阳”的名义起兵。司马越又派人游说司马颙，只要司马颙送帝还都，就与司马颙分陕而居。司马颙欲从之，但张方不同意。张方作出建议称其本身还拥有士兵十余万众，可以亲自送晋惠帝回洛阳宫中，以堵司马越之口。然后让司马颖回邺城掌权，司马颙可留守关中，而后张方出兵北伐博陵。这样一来，局势就比较稳定，天下再也没有帮助司马越者。司马颙不赞同张方的建议，命豫州刺史刘乔为镇东大将军，派遣司马颖率领楼褒、王阐等，据河桥以抗拒司马越。
司马越亲自率领3万士兵，西进到了萧县。刘乔派遣其儿子刘佑抗拒司马越，司马越军战败。这时范阳王司马虓派遣督护田徽以八百骑兵帮助司马越，在谯与刘佑相遇，一战之下，刘佑众溃，司马越进屯阳武。消息传到长安，司马颙非常恐慌，于是命令张方的亲信将领郅辅夜里暗杀张方，然后派人把张方的头颅送到司马越军中，认为这可以平息祸乱。而后司马颙又后悔，怪罪郅辅杀张方，又杀了郅辅。然后派遣刁默守潼关。张方的死对司马颙更是不利，例如范阳王司马虓从官渡渡河，其司马刘琨把张方头颅给荥阳守将吕朗看，吕朗马上献出城池投降，又击破石超，攻占许昌，在萧县又大败刘乔，刘乔逃奔南阳。
司马越军中的鲜卑将领祁弘等后来攻破潼关进入关中，司马颙大为恐惧。又派遣马瞻、郭传等在灞水抗拒司马越军，马瞻军又战败，司马颙单骑出长安，逃到太白山。司马越军进入长安。鲜卑部队大掠长安，杀2万余人。而在河桥的司马颖军方面，支持司马越的安北将军王浚派遣督护刘根率领三百骑兵至河上。王阐出战，被刘根所杀。司马颖要固守，范阳王司马虓就派出鲜卑的骑兵与平昌公司马模等袭河桥，楼褒军西逃，追兵一直追到新安，沿途死亡惨重。司马越军进入长安后，封梁柳为镇西将军，守关中。
到了永兴二年（305年）末，司马越战胜，司马颙杀张方向司马越请和，但无效。
光熙元年（306年），司马越率领诸侯及鲜卑将领许扶历、驹次宿等军队护送晋惠帝回到洛阳。晋惠帝下诏升司马越为太傅录尚书，增封下邳、济阳二郡。范阳王司马虓也被封为司空。晋惠帝又下令镇南将军刘弘、南中郎将刘陶搜捕司马颖。于是司马颖抛弃母亲及妻子，单独与两个儿子庐江王司马普及中都王司马廓逃到朝歌，途中集合了故将及士兵数百人，欲逃到邺城故将公师籓那里。到达顿丘县后，为太守冯嵩所抓获，并送到邺城交范阳王司马虓处置，司马虓只将司马颖父子囚禁，并不忍心将其加害。
一个多月后，司空、范阳王司马虓暴毙。司马虓的长史刘舆想到司马颖在邺城素有威望，担忧留下司马颖在邺将成为后患，就秘不发丧，且令人装扮台使，矫诏赐死司马颖。司马颖被看守他的人田徽缢死，时年二十八岁。他的两个儿子也被杀。光熙元年十一月十八日（307年1月8日），晋惠帝司马衷突然死亡。有人说是被司马越毒死。司马炽继位，是为晋怀帝。晋怀帝刚登基，就下诏书要以司马颙为司徒，让其回朝廷。司马颙不疑有他，就乘车上路。到新安雍谷时，被南阳王司马模所派遣的将领梁臣掐死在车内。他的三个儿子也被杀死。司马颙就此绝后。八王之乱到此终结。
八王之乱是中国历史上最为严重的皇族内乱之一，当时社会经济遭到严重的破坏，导致了西晋亡国以及近三百年的动乱，使之后的中原北方进入十六国（五胡乱华）时期。
九月，司马颖被俘，后被杀。八王之乱终。
八王之乱从开始到结束共历时十六年，但在这十六年中并不是每年都处于动乱之中。
这次动乱有两个阶段：第一阶段，从元康元年（291）三月到六月，历时三个月；第二阶段，从元康九年（299）到光熙元年（306），历时七年。在这两个阶段的中间，有八年时间社会比较安定。
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