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米特里达梯一世将目光转向塞琉古王国，公元前148或147年入侵美狄亚（Media），占领了埃克巴塔那（Ecbatana）。
这一地区在塞琉古王朝镇压由提马尔库斯（Timarchus）领导的叛乱后变得不稳定。
米特里达梯一世随后任命他的兄弟巴加西斯（Bagasis）为该地区的总督。
这一胜利之后，帕提亚又征服了美狄亚·阿特罗帕提尼（Media Atropatene）。
公元前141年，米特里达梯一世占领了美索不达米亚（Mesopotamia）地区的巴比伦（Babylonia），在那里他在塞琉西亚（Seleucia）铸造了硬币，并举行了正式的加冕仪式。
在那里，米特里达梯一世似乎引入了巴比伦的新年节庆游行，由古代美索不达米亚神明马尔杜克（Marduk）的雕像从埃萨吉拉（Esagila）神庙游行，女神伊什塔尔（Ishtar）牵着他的手。
随着美索不达米亚如今在帕提亚的掌控之中，帝国的行政重心也因此转向该地区，而非东伊朗。
此后不久，米特里达梯一世退居希尔卡尼亚（Hyrcania），而他的部队则征服了埃利迈斯（Elymais）和哈拉基（Characene）王国，并占领了苏萨（Susa）。
到这时，帕提亚的权力已经扩展到印度河（Indus River）以东。
米特里达梯一世在赫卡托皮洛斯（Hecatompylos）设立了首个帕提亚首都，之后又在塞琉西亚、埃克巴塔那、泰西封（Ctesiphon）和他新建的城市米特里达梯凯尔特（Mithradatkert）建立了王室居所。
阿尔萨克王朝（Arsacid）的墓地也在那里建造和维护。
埃克巴塔那成为阿尔萨克王族的主要夏季住所——这座城市曾是美狄亚的首都，并作为阿契美尼德帝国的夏季首都。
米特里达梯一世可能已将泰西封定为他扩张帝国的新首都。
塞琉古王朝因将军迪奥多图斯·特里丰（Diodotus Tryphon）在公元前142年于安条克（Antioch）发动叛乱而未能立即反击。
然而，公元前140年左右，当米特里达梯一世被迫前往东方应对来自萨卡（Saka）的入侵时，塞琉古王朝迎来了反击的机会。
塞琉古统治者德米特里乌斯二世·尼卡托（Demetrius II Nicator）最初在重新征服巴比伦的努力中取得成功，但最终遭到失败，德米特里乌斯本人于公元前138年被帕提亚军队捕获。
他随后在美狄亚和美索不达米亚的希腊人面前游行，意在让他们接受帕提亚统治。
之后，米特里达梯一世将德米特里乌斯送往他在希尔卡尼亚的一座宫殿。
在那里，米特里达梯一世对这位囚徒热情招待，甚至将他的女儿罗多古涅（Rhodogune）嫁给了德米特里乌斯。
根据贾斯丁（Justin）的说法，米特里达梯一世对叙利亚有计划，并打算利用德米特里乌斯作为对抗新任塞琉古统治者安条克七世·西德特斯（Antiochus VII Sidetes，统治时期公元前138–129年）的工具。
他与罗多古涅的婚姻实际上是米特里达梯一世为了将塞琉古的土地纳入扩张中的帕提亚王国的安排。
随后，米特里达梯一世惩罚了支持塞琉古的帕提亚附属王国埃利迈斯，他再次入侵该地区，夺取了两个主要城市。
在同一时期，米特里达梯一世征服了伊朗西南部的佩尔西斯（Persis），并任命瓦德弗拉达德二世（Wadfradad II）为其总督，他给予了他更多的自治权，这很可能是为了在帕提亚帝国与萨卡、塞琉古人和美塞尼亚人（Mesenians）之间保持良好的关系。
米特里达梯一世可能是第一位对佩尔西斯事务产生影响的帕提亚国王。
瓦德弗拉达德二世的硬币显示出受米特里达梯一世铸造的硬币的影响。
米特里达梯一世于公元前132年去世，他的儿子弗拉特二世（Phraates II）继位。
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