在立为皇后之后，因她而显贵起来的卫氏家族，亦不负君王所望，并未如大部分外戚一样寄居于裙带之宠。
以卫青、霍去病为主导的卫氏外戚，身着戎装，挥师北上，凭借着个人才赋及暴骨他乡的决心，在十数次出生入死之后，身封万户而不息，为大汉朝谱写出戎车七次出征，北登阗颜山，六次深入匈奴，在祁连山设郡的赫赫战功，基本瓦解了北方匈奴势力，为解决汉朝边患问题立下了不可磨灭的功绩。
卫氏一门，亦获以枝属五人封侯的荣耀，更有姐姐做皇后，弟弟娶公主的富贵，其贵震动天下，遂有《天下为卫子夫歌》，歌曰：“生男无喜，生女无怒，独不见卫子夫霸天下！”
随着太子刘据一天天长大，卫子夫的容颜也一天天衰老下去，随着年轻貌美的王夫人的出现，汉武帝对卫子夫持续十五年的盛宠，开始逐渐转移。之后，又有李夫人、尹婕妤、邢娙娥、赵婕妤（钩弋夫人）等更替受宠。
然而，即使朱颜辞镜色衰爱弛，卫子夫依然记着立后之时枚皋那篇劝诫之赋，再者卫子夫的弟弟卫青及外甥霍去病，为汉武朝立下不世之功，威仪不泯，天下尊之。
深晓月盈则亏，水满则溢，盛极必衰道理的卫子夫，宠辱不惊，凭借着平衡的心态，良好的德行及公正的处事，使她在宠衰之后，在卫青、霍去病相继离世之后的17年内，依然能够得到武帝的礼遇与尊重。
除后宫诸事为卫子夫职责之内，武帝每每出巡游幸天下时，亦将少府所掌宫中事由交予卫子夫定夺，待武帝归来之时，卫子夫将重要的裁决汇报给武帝听，武帝从来没有异议，有的时候甚至免去卫子夫的汇报，武帝对卫子夫的信任即是如此。
盛宠之下，功高相加，卫氏外戚的规模在近半个世纪的时间内不断壮大，庞大的外戚成员亦未能免于恃宠而骄之俗。
公孙敬声，丞相公孙贺的儿子，凭借自己是皇后姐姐的儿子，行事骄奢不守法纪，居九卿太仆之高位，擅用北军军饷一千九百万钱，事情败露之后被捕下狱。
这时，汉武帝下诏欲抓捕的阳陵人朱安世，却迟迟未能归案，公孙贺便请命此差以赎公孙敬声的罪过，武帝答应此请。
后来，朱安世果然被捕成功，却在狱中上书诬告公孙敬声与阳石公主私通，以及行巫蛊诅咒天子之事，武帝知晓之后大为震怒，令有司深查公孙贺所犯罪过。抓捕丞相公孙贺，并冠以公孙贺兴利弟子宾客不顾黎民死活等多条罪名，公孙贺父子竟然冤死狱中。
自此，太子刘据在朝堂之上，再无外家。
然而，此事却远未结束，涿郡铁官铸铁的时候，铁水熔化飞溅天空，后世所兴谶纬之学，认为这是火发生了变异，天下将有大难。
一场毫无预兆的风灾，在摧毁房屋折断树木的同时，也掀开了一场大难的序幕。诸邑公主、阳石公主坐巫蛊之罪处死，卫青之子卫伉及卫长公主之子曹宗，亦在连坐之内。
此时，宠臣江充因与太子有隙，害怕武帝死后被新帝诛杀，故而欲构陷太子为先，即妄言武帝生病是因为有人行巫蛊诅咒天子。
于是，武帝命江充为使者治巫蛊之案，江充指挥巫师四处掘地寻找木偶人，但凡挖到就逮捕周围的人，并以炮烙之酷刑逼供认罪，百姓惶恐之余相互诬告，以此罪冤死者前后共计数万人。
汉武帝年迈，愈加相信巫蛊之事，江充趁机说宫中有巫蛊之气，以致天子之病久不见好。于是，开始查办后宫中不受宠幸的夫人，随后又查到皇后卫子夫的椒房殿，将整个禁中的御座毁地面掘开以后，仍一无所获。江充终是将铁楸挖到了太子东宫，在按道侯韩说、御史章赣、黄门苏文的帮助下，得到了桐木人偶。
太子刘据欲往甘泉行宫辩白，却遭江充等人限制，无法向武帝辩明情况，情急之下又无上策，便听从少傅石德之计，将江充缉拿，并斩杀韩说。
而协助江充办理此案的御史章赣逃出，去往甘泉行宫见武帝，因太子能指挥到的车马有限，刘据在决定起兵后，派舍人持节连夜入长秋门报卫皇后。卫子夫同意刘据调用皇后的中厩车架，取武库兵器，调长乐宫卫队，并以奸臣造反的名义征兵，与江充等人在长安城中展开激战，终于杀死了江充，并于上林苑烧死胡巫师。
刘据起兵后，武帝认为太子一定是受到了江充等人的陷害才这样做，便派遣使者入长安探查。使者却因胆怯未敢入城，对武帝谎称太子造反要杀自己，武帝大怒，派左丞相刘屈氂发兵讨逆，更发三辅附近郡县之兵，及二千石以下官吏皆归刘屈氂统领。
刘据见刘屈氂的兵卒越来越多，亦开长安官狱放囚徒以充军，并派使者如侯持符节，去调动长安附近长水和宣曲两地的胡人骑兵，命令他们全副武装之后前来会师。
然而，武帝派遣的使者侍郎莽通赶到，告知长水校尉说太子的符节是假的，并斩杀如侯，亲自引长水宣曲胡骑入长安。而后，护北军使者任安虽接太子发兵符节，却作壁上观。
因此，太子刘据所率兵卒与丞相的兵卒数量差距越来越大，混战五日后，血流入渠，尸骸遍地，死者数万人，太子不敌，战败出奔。
太子得丞相司直田仁之助，于覆盎门逃出长安，隐匿于湖县。武帝诏遣宗正刘长乐、执金吾刘敢奉策收回卫子夫的皇后玺绶，卫子夫因无以解释自己的行为，以死明志，自杀身亡。黄门苏文、姚定汉置之公车令空舍，盛以小棺，将卫皇后葬在长安城南桐柏亭。
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